【关键词】 阿尔茨海默病,糖尿病,胰岛素

　　基金项目：国家自然科学基金(30672693)，教育部科学技术研究重大项目(10408)，国家重点基础研究发展计划(973计划)项目(No.2003CB517104)

　　在2006年7月16日西班牙马德里召开的世界阿尔茨海默病(AD)大会上，有学者提出降糖药物盐酸吡格列酮(pioglitazone HCl) 可以缓解AD的进展，该研究指出了糖尿病(DM)与AD之间的关系，因而引起大会组织者的高度重视。目前研究人员还不确切知道盐酸吡格列酮是如何对AD发挥作用的，但有两点可能：药物减轻了人体对AD中淀粉样蛋白的反应，或者对大脑细胞的功能有帮助。

　　目前，全世界可能有数千万人正在遭受着AD的折磨。仅美国，就约450万AD患者，65岁以上发病率为10%，而85岁以上发病率近50%。据专家估计，我国AD患病人数已超过500万，占全世界所有患病人数的1/4，而且，随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大。AD将成为21世纪威胁人类的最严重疾病之一。

　　近年来较多的研究结果〔1，2〕提示，AD与2型DM风险增加相关，有学者提出将AD称作“3型DM”。其中胰岛素抵抗(IR)机制在AD的发生、发展中起着较重要的作用，探讨IR、DM与AD之间的关系,有助于寻找治疗AD的新的靶点和药物，对于降低DM和AD的发病率有重要意义。以下就DM、IR与AD相互关系的研究进展做一综述。

　　1 DM与AD发病关系的流行病学证据

　　美国于1991～1996年对1 262名老年人群调查显示1/3的痴呆与DM有关〔3〕,前瞻性研究〔4〕也证实，老年2型DM患者基线认识功能测试的得分低于非DM者，并且在2～6年的随访过程中发现其认知功能的危险增加，DM可通过多种途径影响脑部血液供应和(或)脑功能。加州研究人员对22 852名2型DM患者进行长达8年的追踪调查发现，对DM患者来说，血糖越高，发生痴呆的风险越大，血糖高意味着DM严重。Ott〔5〕的流行病学调查结果是DM病人患AD的危险性是非DM病人的2倍，且用胰岛素治疗的病人处于患痴呆的高危险中。Watson等研究发现,给健康老年人输入胰岛素,可使脑脊液中胰岛素含量增高,同时增加脑脊液中Aβ42含量〔6〕。有报道，胰岛素增敏剂罗格列酮能改善AD的认知功能〔7〕，具有IR的慢性高胰岛素血症患者以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性均显著增高〔8〕。

　　2 DM影响认知功能的临床实验观察依据

　　20世纪60年代提出了DM脑病的概念〔9〕。DM脑病以获得性认知和行为缺陷为特征，DM患者认知能力下降主要表现为语言、记忆和复杂信息处理能力下降〔10〕。糖耐量减退和IR现象常见于老年人，老年DM患者普遍存在IR。DM时IR或胰岛素缺乏以及胰岛素-胰岛素受体信号通路的异常可能导致认知功能损害。

　　临床探讨DM患者与正常对照组认知功能及认知域功能的差别，结果显示DM患者的总体认知功能评分明显低于正常对照组，差异有非常显著性意义。同时，DM组记忆、抽象和结构等认知域的评分也低于正常对照组。由此得出结论：DM认知功能障碍与血糖有明显的相关关系〔11〕。 Okamura〔12〕证实脑脊液中Aβ1-42的升高与AD病人脑的糖代谢紊乱的严重程度有关。糖代谢紊乱正是胰岛素功能失调的一种表现。Craft〔13〕报道有高血糖症的AD病人静脉内注射胰岛素能改善患者的记忆。采用神经心理学方法测定对照组和2型DM患者的定向、语言、记忆、执行、思维能力，结果发现2型DM患者的记忆、思维、语言能力显著低于对照组,其中思维能力下降43.16%，记忆能力下降11.12%〔14〕。对老年妇女的认知功能进行调查，发现患有DM的老年妇女存在认知功能损害，而且认知功能减退随DM病程而加重〔15〕。临床试验还发现,与对照组相比，AD患者在禁食状态下，血浆胰岛素浓度增高而脑脊液胰岛素浓度降低。血浆胰岛素浓度与认知功能下降可能存在因果关系：低血糖高血浆胰岛素水平可改善记忆能力,而高血糖低血浆胰岛素水平不能改善认知功能〔16〕。

　　Frolich等〔17〕研究发现,与同龄健康人相比,AD 病人的海马内胰岛素受体浓度下降。而抑制正常个体的胰岛素受体,可导致与AD患者一样的胰岛素受体结合位点上调。中枢神经系统(CNS)胰岛素/胰岛素受体(I/IR)信号级联系统正常运行是维持大脑血液运行和能量代谢正常进行的关键因素，如该系统发生故障，会出现AD的级联样病理过程(即糖和能量等代谢异常,乙酰胆碱缺乏以及膜稳定性下降,引起淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常磷酸化),是散发性AD发病的最主要因素之一。

　　3 DM影响认知功能的发病机制

　　3.1 胰岛素与AD

　　胰岛素是胰岛β细胞分泌的一种重要激素，具有复杂而多样的生物功能。胰岛素可以透过血脑屏障，通过与细胞膜上的胰岛素受体相结合而激发细胞内特定的生理生化反应。脑内胰岛素除调节新陈代谢、影响摄食、促进神经组织生长发育、参与神经递质的释放调节外，还在学习和记忆等高级智能活动中发挥重要作用〔18〕。胰岛素-胰岛素受体信号通路对维持正常的脑血流供应、氧化代谢、维持正常的内质网和高尔基体功能以及正常的细胞周期发挥作用。

　　多项研究结果表明胰岛素信号系统的破坏可能引起AD，且发现DM患者发生AD者为无DM者的两倍，而DM患者使用胰岛素者风险更高。DM在分子水平上与AD有许多相似之处，所以DM是AD的危险因素。二者差别在于AD 可累及大多数脑区的进行性神经元退变，而DM的脑区损伤主要限于胰岛素受体分布的脑区，即海马和部分脑皮层,所以DM本身不会发展成为AD，但却是对AD早期发病起促进作用〔19〕。

　　在脑的几个部位已发现胰岛素受体，包括下丘脑和海马，研究表明海马部位的胰岛素活动影响记忆。2型DM的发病机制即胰岛素信号转导障碍，也就是IR，IR是指各种原因使体内胰岛素水平高于正常而其有效浓度及生物效能减低，导致胰岛素相对不足〔20〕。

　　引起IR的原因很多，大致有：①靶细胞内在缺陷(包括胰岛素受体和葡萄糖转运子基因变异);②影响靶细胞功能的继发性原因(肥胖、应激、饥饿及肝硬化等);③代谢因素(皮质醇、生长激素、甲状腺激素、高血糖等);④胰岛素受体抗体。其中胰岛素受体基因变异近年来甚受关注，患者有胰岛素受体和(或) 受体后异常。研究指出，大多数患者的单核细胞和脂肪细胞与胰岛素结合能力下降约20%～ 30%，其主要原因为受体数减少而亲和力并无明显下降。IR可使细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应减弱，致胰岛素调节失常,胰岛素调节失常促进AD病理形成。

　　胰岛素与Aβ的生成和降解都有关，胰岛素在脑内的降解主要依赖于胰岛素降解酶(IDE)，生理情况下，IDE可降低Aβ的神经毒性，防止Aβ沉积。由于IDE的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素作为Aβ的竞争性结合底物，可抑制Aβ的降解，从而加重中枢神经细胞Aβ沉积,促进AD的发生。

　　3.2 胰岛素信号途径的脑内研究

　　胰岛素信号通路主要的有三种：磷酯酰肌醇-3蛋白激酶(PI3K)，丝裂原激活的蛋白质激酶(MAPK)和磷酯酶C(PLC)信号通路，其中PI3K途径是主要的信号转导通路。PI3K 通路的主要成分为Akt/PKB 和磷酸化的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(P-CREB)。PI3K/Akt途径是重要的细胞存活信息转导途径之一，这一过程对细胞内葡萄糖运载体囊泡(主要是GLUT4)的易位有重要作用。

　　已知胰岛素可通过PI3K/PKB途经改变糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)的磷酸化状态进而调节其活性,激活的PKB引起GSK-3β在Ser位点(分别是Ser396、Ser404)磷酸化而失活。糖原合酶激酶-3(GSK-3) 是调节糖代谢的重要酶，在DM发病过程中GSK-3活性明显升高,GSK-3在AD发生过程中也起着重要作用。GSK-3α可通过增加γ-分泌酶的活性，调节淀粉样蛋白前体(APP)代谢而影响Aβ的生成〔21〕。而GSK-3β可磷酸化Tau蛋白,丙酮酸脱氢酶和糖元合成酶。胰岛素不足时GSK-3β激活,促进Tau蛋白磷酸化并使这二种酶失活,影响能量代谢和乙酰胆碱合成，这些改变将促进AD的病理改变和神经元凋亡。

　　DM神经元存在细胞存活因子转导通路PI3K-Akt-CREB的障碍,用Western印迹方法发现STZ DM大鼠4 w即出现海马IGF-IRα、Akt/PKB 和CREB的表达减少,Bax、AIF和GSK-3β的表达则增加〔22〕。PI3K通路是胰岛素信号转导的主要通路，这一通路中任何一个环节受到影响,皆有可能引起IR。

　　3.3 DM导致长时程增强(LTP)效应降低

　　海马长时程增强(LTP)是中枢神经系统突触可塑性的重要模式，现已被认为是学习和记忆的神经基础，是神经系统存贮信息最基本的机制。胰岛素通过突触前递质调节突触后谷氨酸的两种受体N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)和氨基-3-羟-5甲基-4-异恶唑-丙酸(AMPA)的功能，影响海马突触可塑性。NMDA依赖的突触可塑性LTP随着DM病程延长，其表达会减弱;LTP效应与年龄也有关,DM引起的学习记忆障碍随年龄增长而加重,老龄DM大鼠学习记忆的减退和突触可塑性LTP的损害较低龄大鼠更为明显〔23〕。

　　3.4 DM促进晚期糖化终产物(AGEs)形成,加速组织细胞老化

　　高血糖时Tau蛋白和Aβ发生非酶糖基化,形成糖基化终末产物(AGEs),AGEs是一组复杂且有异质性的物质，它可引起细胞间分子的连接，造成细胞外基质蛋白不可逆的异常改变，AGEs修饰的蛋白通过与AGEs特异性受体结合刺激机体产生细胞因子和氧自由基。AGEs同时也修饰细胞内蛋白，造成蛋白功能异常。AGEs通过广泛的化学、细胞和组织效应不仅介导DM并发症的产生,还扩大了老化的相关性改变〔24〕。研究表明,与AD脑组织病理改变有关的异常结构成分如APP、ApoE、VLDL、Aβ及Tau蛋白均存在糖基化现象。Aβ与Tau蛋白的AGEs可能在AD的发病机理中具有关键性作用,是形成神经炎斑和神经原纤维缠结的分子基础〔25〕。

　　4 展 望

　　已有大量的证据表明,胰岛素是一种信号肽,参与脑内神经递质的释放调节,影响认知、记忆等高级大脑功能;而AD 的主要临床表现是记忆、认知等障碍〔26〕。目前生物学研究已揭示,胰岛素对分子和细胞的作用失常,可能是AD的病理基础，这就是将AD称作“3型DM”的缘由所在〔27〕。这一看法的提出，为AD的治疗带来新的曙光，应用治疗DM的措施防治AD将是一个全新的尝试。加强临床研究,从提高胰岛素的敏感性、纠正其信号转导障碍和防治IR着手,寻找进行早期干预的措施,对防治AD可能有较高的价值。

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