【关键词】 体外循环;凝血系统;先天性心脏病;婴幼儿;紫绀

　　术后出血是心血管外科手术最常见的并发症，常导致死亡率和经济费用显著增加。心血管手术病例占总手术病例的10%左右，但用血量却占总用血量的70%～80%。其中术后出血是重要的原因之一。体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)不可避免的血液稀释、异物接触、低温和低压造成凝血成分和炎性因子明显改变，对机体产生了显著影响。与成人相比，婴幼儿凝血系统发育尚不完善，加之手术日趋复杂，使婴幼儿凝血系统紊乱的问题越发突出。本文就婴幼儿围CPB期血液保护研究进展综述如下[1]。

　　1 婴幼儿凝血系统特点

　　1.1 促凝成分 新生儿出生后通常存在维生素K缺乏，四种维生素K依赖性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ缺乏，但是这种情况可通过补充维生素K纠正，一般生后6个月提高到成人水平，在婴幼儿期，这四种凝血因子的平均浓度仍显著低于成人。此外，接触因子Ⅻ，Ⅺ，PK，HWM-K水平在出生后最低，如Ⅻ出生后水平仅为成人的39%，XI约为正常成人水平的49%。HMW-K水平在1个月内迅速达到成人水平，其余三种凝血因子的浓度则逐渐升高，至6月龄时接近成人水平，但仍低于成人[2]。Ⅴ因子与Ⅷ因子生后与成人水平相仿，Ⅷ因子在生后前6个月逐渐下降，6个月后再次上升，恢复到正常。von Willebrand(vW)因子出生时的水平显著高于成人，此后逐渐下降，但在6个月时仍然高于成人。纤维蛋白原水平在出生时与成人相同或略高于成人，生后5天出现一个明显升高的趋势，之后又逐渐下降至正常。婴幼儿肝功能尚不健全，各种因子的合成受到限制，另外，高代谢率可能对凝血方面也有一定作用。

　　1.2 抗凝成分 婴幼儿体内的抗凝成分及含量也与成人有显著的差异。AT-Ⅲ、HCⅡ，C蛋白，S蛋白水平生后均处于低值。6个月时，AT-Ⅲ逐渐接近成人水平，HCⅡ则达到或高于成人，而C蛋白水平虽在上升，但与成人相比，仍然维持一个显著的低值。a2-M水平从出生起接近或高于成人，在生后6个月内仍有所升高，明显高于成人水平。a2-AP与C1E-INH虽然最初水平较低，但在6个月时均高于成人水平[2]。可见，与成人不同，对于小儿来说,体内起主要抗凝作用的并不是AT-Ⅲ,因此，在使用肝素等药物抗凝治疗时亦该考虑到这方面的影响。

　　多项研究证实，健康新生儿及婴幼儿与成人相比，其血凝块形成速度更快，强度更大。一般情况稳定的早产儿凝血状况与健康足月儿相仿[3]。

　　2 先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)

　　患儿凝血系统特点

　　2.1 CHD患儿 CHD患儿凝血状况与健康儿之间存在明显的差异。Haizinger等人研究显示，1岁以内CHD患儿的凝血-纤溶系统功能处于正常低限，说明CHD患儿凝血功能储备较差[4]。健康儿童在1～3个月龄时表现出凝血功能逐渐加强的相对“高凝状态”，通过外源途径形成血凝块的速率增加，而接触途径作用较小，这种高凝趋势在生后1年内逐渐降至成人水平[3-5]。与之不同的是，CHD儿童的这种“高凝”趋势不明显，出现的也较晚，一般相对要推迟到生后3～6个月时出现。

　　2.2 紫绀与非紫绀患儿的差异 在CHD患儿中，紫绀患儿是一类特殊病例，由于长期缺氧，使体内红细胞大量代偿性增生，血液粘滞度增加，处于高凝状态，但其血浆成分少，血小板和凝血因子的基线均不正常，通常表现在Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ因子下降，有的可能还存在纤维蛋白原减少症及纤维裂解产物增加，这些改变会显著增加围术期出血风险。术前血色素越高的患儿，其凝血功能可能就越差[6]。约有58%非紫绀患儿存在获得性凝血功能障碍，而紫绀CHD患儿获得性凝血功能障碍的比例可达到71%，其原因可能是由于肺循环与体循环血流比失常、侧枝循环的存在、及其他解剖结构上的异常造成肺内灌注增加而体循环灌注不足;或者由于心功能不全、长期慢性乏氧造成凝血因子的产生及代谢异常。Gill等人还发现一些非紫绀CHD患儿存在获得性vW因子水平低下，认为这可能是和异常的血液动力学相关的自身调节的改变[7]。

　　2.3 凝血系统影响因素 对于CPB心血管手术，体重、年龄、CPB时间及病情严重程度均为术后出血的危险因素，小于1岁的婴幼儿术后凝血系统异常则更为严重[8]。Williams等[9]研究认为，这些影响因素中CPB时间与患儿体重可以作为预测术后出血的预测指标，术前检查对预测术后出血意义不大。此外还发现小于8 kg的患儿术后的凝血功能异常更为显著，24 h胸腔引流量更多，也需要更多的输血治疗。

　　3 婴幼儿围CPB期的血液保护

　　在CPB中，血液稀释、低温及异物接触使得血小板数量及功能下降、纤维蛋白原消耗、某些凝血因子损失，加之细胞因子和炎性介质上调，使婴幼儿凝血系统尤为脆弱，因此围术期完善有效的血液保护更显重要。

　　3.1 术前措施

　　3.1.1 自体输血 自体输血可减少术后用血量，更好的恢复血红蛋白(Hb)及血小板。自体输血需要患者血流动力学相对稳定，并有足够的体重、体表面积，红细胞量及红细胞再生时间。对存在左室流出道梗阻，充血性心衰，活动性心内膜炎或全身感染的患者不宜采用。对于儿童来说，每次采集的血量不应超过全身有效血容量的15%。无法达到上述标准的患儿可在全量肝素化后、CPB前采血，这些血没有经过CPB对凝血因子和血小板的消耗破坏，可用于术后输血。

　　3.1.2 CPB器材选择 随着生物医学工程技术的不断发展，氧合器预充量减小，血液破坏减低，生物相容性增高。白细胞滤器和肝素涂层管路的使用可减少炎性反应，提高氧合性能，降低肺部并发症的发生率和术后血制品的需要[10]。研究显示，在婴幼儿CPB术中使用肝素涂层的管路可明显降低细胞因子及补体的产生，降低白介素水平，改善肺功能及凝血功能。Jensen等研究认为在低于10 kg的儿童中，CPB可造成一过性的凝血激活及纤维蛋白溶解，而使用全肝素涂层管路可明显减少凝血系统的激活和纤维蛋白的溶解的程度[11]。

　　3.1.3 预充方案 自体血预充减少血液稀释对凝血的影响，能尽可能的减少管路中的晶体量;预充量在技术层面已经降低，通过调整预充方案可进一步降低预充，有研究表明用5%白蛋白代替新鲜冰冻血浆预充对凝血功能影响不大，可显著节省整体用血量[12];而 McCall等[13]研究显示，以新鲜冰冻血浆预充可减少围术期血制品输注。

　　3.2 术中血液保护

　　3.2.1 温度调控 术中低温可影响血小板聚集、引起纤维蛋白溶解，但这种改变可通过复温来纠正，在 William GD的研究中认为深低温长时间CPB造成的纤维蛋白溶解不影响血液丢失和血制品输入的总量。传统的观念认为患儿核心温度偏低会显著延长PT，PTT，增加输血量及胸腔引流量，因此非常注重术中复温及术后保温的程度。而近期Iwata等研究发现体表的中低温使外科创面的凝血受到影响，但对于整体凝血功能来说没有显著作用;浅低温组并未增加血液丢失，因此他们认为减少神经系统损伤应避免过度复温[14]。

　　3.2.2 改良超滤 改良超滤可以：① 减少血液稀释的影响，目前，大多数研究认为高Hb有比较明显的优势，但也有研究提出术中维持高Hb可能对神经系统有不良影响[15];② 保存血小板的数量及功能，提高血液中包括纤维蛋白原在内的蛋白成份的浓度并减少血液丢失;③ 去除部分炎性介质：如C3a，C5a，IL-6等;④改善早期血液动力学及氧合情况，缩短呼吸机带机时间。

　　3.2.3 肝素抗凝 术中抗凝常规药品为普通肝素，监测指标为ACT值，其原理在于在一定的前提条件下肝素剂量与ACT值呈线性相关。但CHD患儿常不能满足、甚至完全不能满足这种线性关系。因此，这类患儿的肝素抗凝效果受到了学者们的质疑。① Guzzetta等人研究认为，凝血酶抑制蛋白的综合缺陷导致经历重大病理生理改变手术、术后恢复时间长的患儿血栓栓塞的发生率增高，术中ACT监测指标的可靠性值得怀疑[16]。② 新生儿CPB中接触途径作用极小，抗凝血酶功能不全，术中促凝成分可能要多于我们通常的预期量。以ACT作为抗凝指标的准确性也会受到影响，术前常规给予肝素400 U/kg可能无法充分的抑制该类患者群CPB中凝血酶活性[17]。

　　3.2.4 肝素替代物 肝素需要与AT-Ⅲ结合达到抑制凝血酶的作用，婴幼儿肝素抗凝的缺陷在于该类患者群恰恰缺乏AT-Ⅲ。另外，由于肝素诱导的血小板减少症(HIT)或其他因素，有些患者无法使用肝素，就要求应用肝素替代物，其中包括重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、达那帕罗钠等，这些都是凝血酶的直接抑制剂。但也有研究认为这些代用品无法达到肝素的抗凝效果[18]。这些替代品仅用于无法使用肝素的患者，并未形成常规，也没有大规模应用于婴幼儿的证据。

　　3.2.5 血液回收机(Cell Saver) 在CPB中外源途径是凝血酶产生的主要途径。组织因子、Ⅶa、钙离子在磷脂酶表面上激活Ⅹ因子，同时也激活少量IX因子，Ⅸa极大的加速了Ⅹa的产生、也是Ⅹa产生的主要途径，Ⅸa、Ⅶa、钙离子和PF3形成的复合物激活Ⅹ因子的速度是外源性的50倍，而活化的Ⅹ因子又可以反馈性的激活Ⅴ因子和Ⅶ因子。凝血酶不断激活并消耗，伴有凝血因子消耗和血小板激活。传统观念中，血液与CPB管路接触的过程是产生凝血酶的主要过程，但目前越来越多的证据表明手术创伤才是CPB中凝血酶产生的主要来源。肝素涂层的管路虽然有众多优点，但还没有足够的证据证明可以减少凝血酶的产生，因此在血液保护的相关指南中认为抛弃与创面接触血浆成份或减少血液与创面接触是减少循环中凝血酶水平的重要措施。

　　Cell Saver可洗去与创面接触后富含凝血酶的血浆，减少凝血激活和凝血因子消耗，提高体内蛋白成分及血红蛋白(Hb)[19]。而且研究表明，婴幼儿CPB术中使用Cell Saver可显著减少血制品输入量，但在经济效益上没有明显差异[20]。另外，如果存在外科出血，Cell Saver会洗去血浆，造成大量凝血成分的丢失，因此需要根据回收血量补充适当的血浆。

　　3.2.6 应用药物 ① 氨甲环酸：有研究认为小儿CPB中给予100 mg/kg的氨甲环酸可显著减低失血量，并且进一步研究发现在麻醉诱导、转中、肝素中和之后分别以10 mg/kg分三次给予氨甲环酸效果更好[21]。② 去氨加压素：也是血液保护的一种选择。由于CHD患儿可能缺乏vW因子，血小板粘附功能受损，应用去氨加压素可促使内皮细胞释放vW因子，增加Ⅷ因子水平，对血小板粘附到血管内皮下起介导作用。但婴幼儿患者的临床应用效果并不明显[22]，目前只在合并一些比如vW因子缺乏症、血友病等特定病症时才考虑应用去氨加压素。

　　4 术后输血治疗

　　4.1 血小板 CPB使血小板数量及功能下降，甚至可降至术前的50%，术后2天血小板数量逐渐恢复，术后3～7 d大多可恢复到正常水平，因此血小板常常是小儿术后输血治疗的最佳选择之一。

　　4.2 新鲜冰冻血浆(FFP) 对于小于8 kg术后给予血小板后仍出血的患儿，血小板输注后给予FFP反而使得凝血监测的指标更差[14]，这可能是由于其中有效成份浓度较低，相对小体重患儿容量偏大，而未起到应有的作用。除非已明确存在凝血因子缺乏，需要用血浆补充的情况，尚无证据能表明术后常规使用FFP可获益。

　　4.3 纤维蛋白原 纤维蛋白原的使用相关研究不多，Miller等人研究发现，小于12个月的CHD患儿纤维蛋白原功能不全，可考虑给予相应补充[23]。

　　4.4 重组人血Ⅶ因子(rFⅦa) 其确切作用的分子学机制目前还不十分清楚，目前仅作为抢救性应用。在Ekert等人的研究中，发现对1岁以下的儿童预防性应用rFⅦa反而延长了关胸时间[24]，但近期Agarwal 的研究认为对于无外科因素的婴幼儿术后严重出血，使用rFⅦa有效[25]。在一项荟萃分析中发现，该药在成人患者群的血栓栓塞并发症发生率为5.3%，但在婴幼儿患者群却为0，这个结果尚无合理的解释。目前认为，rFⅦa用于治疗抢救性难治性出血，初始剂量一般不应超过90 μg/kg[26]。

　　总之，CPB对凝血系统的影响复杂多样，尤其对于本身存在凝血基础功能异常的婴幼儿的影响则更为显著。由于凝血系统非常复杂，而且各种成份又相互密切关联，因此当某一凝血成份发生改变后会联动改变整个凝血系统。目前围CPB期凝血系统变化，以及这些变化的机理尚不完全明了，仍需进一步深入研究探讨。

　　【参考文献】

　　[1] Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force, Ferraris VA, Ferraris SP,et al.Perioperative Blood Transfusion and Blood Conservation in Cardiac Surgery: The Society of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists Clinical Practice Guideline [J]. Ann Thorac Surg，2007，83:S27-86.

　　[2] Andrew M, Paes B, Johnston M. Development of the hemostatic system in the neonate and young infant [J]. Am J Pediatr Hematol Oncol，1990，12(1):95-104.

　　[3] Kettner SC, Pollak A, Zimpfer M,et al. Heparinase-Modified Thrombelastography in Term and Preterm Neonates[J]. Anesth Analg,2004,98(6):1650-1652.

　　[4] Haizinger B, Gombotz H, Rehak P,et al. Activated thrombelastogram in neonates and infants with complex congenital heart disease in comparison with healthy children[J]. Br J Anaesth., 2006, 97(4): 545-552.本文转载于论文好网www.lunwenhao.com论文好网专业代写代发儿科论文